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概述

前沿技術迅速發(fā)展，取得突破性進展。以腺相關病毒（AAV）為載體的基因治療和siRNA藥物都有第二個藥物獲批上市，標志著技術的成熟應用。CRISPR和iPSC等技術在2019年取得重大突破，向臨床應用邁出了重要的一步。

新興技術嶄露頭角，著眼治療新疾病。囊性纖維化藥物的上市，象征著人類又攻克了一種絕癥。亨廷頓舞蹈癥新治療技術和死亡大腦的恢復為治療目前醫(yī)學仍然束手無策的疾病帶來了新的曙光。

CRISPR基因編輯

CRISPR是非常有潛力的前沿熱點技術，其本身可以作為治療方式，也可用于細胞治療、藥物篩選。2019年，CRISPR領域產(chǎn)生了數(shù)個突破性進展。

David Liu教授于2016年開發(fā)的基于CRISPR技術的單堿基編輯器（ABE）是該領域的革命性技術，該技術能在不依賴DNA雙鏈斷裂的情況下，實現(xiàn)對單個堿基的定向修改，降低潛在風險。然而，2019年3月，多篇論文報道單堿基編輯會由于脫靶誘導大量基因突變。

2019年10月，David Liu團隊公布了一種先導編輯（Prime editing）技術，通過一系列ABE蛋白突變體，最大限度地減少了該技術的脫靶效應。該技術突破使CRISPR到臨床應用邁進了一大步，大大擴展了基因組編輯的范圍和能力，原則上可以糾正約89％的已知致病性人類遺傳變異。

2019年11月，在美國進行的首個CRISPR療法臨床試驗公布陽性數(shù)據(jù)。CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法CTX001，在1/2期臨床試驗中取得積極中期數(shù)據(jù)。一名輸血依賴性β地中海貧血癥（TDT）患者和一名嚴重鐮狀細胞貧血癥（SCD）患者在接受治療后，均達到停止依賴輸血的效果。CTX001通過CRISPR技術，增加從患者體內(nèi)獲取的造血干細胞表達胎兒血紅蛋白（HbF）的能力，然后將經(jīng)過改造的造血干細胞注回患者體內(nèi)，彌補患者成人血紅蛋白的功能缺陷，從而緩解患者癥狀。

北大鄧宏魁教授致力于利用CRISPR技術清除HIV，研究團隊為感染HIV的一例急性淋巴細胞白血病患者選擇了一名HLA匹配的干細胞移植供者，隨后用CRISPR/Cas9技術對供者干細胞進行了基因組編輯，敲除CCR5，之后輸入感染HIV的受者體內(nèi)。相關結果2019年6月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

以AAV病毒為載體的基因治療

2019年5月，治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的基因療法Zolgensma上市，該療法以AAV為載體，是FDA批準的第二款病毒載體基因療法。第一款病毒載體基因療法Luxturna于2017年獲批，代表該療法具有實用價值，第二款同類療法的獲批則意味著該療法走向成熟。Zolgensma也是第一款全身性遞送的腺相關病毒（AAV）載體基因療法，標志著基于AAV載體的基因療法技術在安全性、耐受性和特異性上新的突破。Biomarin的以AAV為載體的治療血友病的基因療法已向歐洲藥品管理局（EMA），有望于明年上市，造福廣大血友病患者。屆時，該療法將實現(xiàn)從針對小眾疾病到大適應癥的突破。

siRNA（小干擾RNA）

2019年11月，繼去年首個siRNA藥物ONPATTRO（patisiran）上市，Alnylam的siRNA藥物Givlaari（givosiran）獲批上市，用于成人急性肝卟啉癥（AHP）的治療。此前，Givlaari獲EMA和FDA孤兒藥認定、EMA快速審批程序資格、FDA突破療法，是治療AHP的全球首款批準藥物。

首個siRNA藥物ONPATTRO，治療hATTR淀粉樣變性，療效優(yōu)于反義核苷酸藥物Tegsedi。Givlaari是第二款獲批的siRNA藥物，首次使用了基于GalNAc修飾的siRNA療法制造技術，標志著siRNA療法成為反義核苷酸之后核酸藥物領域的又一成熟技術。Alnylam的另一款siRNA藥物inclisiran已公布治療家族性高膽固醇血癥（HeFH）的臨床III期陽性數(shù)據(jù)，有望明年獲批上市。

iPSC（誘導多能干細胞）

自山中伸彌發(fā)明iPSC技術并獲得諾貝爾獎以來，iPSC一直是細胞治療領域的熱點，該技術解除了細胞來源的限制，有巨大的潛能。日本仍然在iPSC領域引領前沿，已將iPSC應用于黃斑變性、脊髓損傷、帕金森病、角膜疾病等適應癥的臨床治療。2019年9月，日本科研團隊將iPSC制成角膜，移植到視力衰退的女性中，另外還有一種iPSC細胞被批準作為脊髓損傷的療法。

2019年12月，美國國立眼科研究所（NEI）宣布正在開展一項臨床試驗，測試基于自體iPSC的一種新型療法治療地理萎縮（geographic atrophy）的安全性，地理萎縮是干性年齡相關性黃斑變性（AMD）中惡化程度較高的一種。該試驗是美國首例使用患者來源的誘導性多能干細胞（iPSC）替代組織的臨床試驗。

2019年9月，F(xiàn)DA批準了iPSC來源的CAR-NK療法用于臨床試驗。該療法是Fate Therapeutics公司的細胞治療產(chǎn)品，靶向多種腫瘤相關抗原。由iPSC制成的CAR-NK可能成為通用型療法，其應用是iPSC與免疫細胞治療結合的重大突破。

免疫細胞治療

2019年，以CAR-T為首的免疫細胞治療領域依舊火熱，涌現(xiàn)了不少突破性進展。倫敦大學學院的開發(fā)了與CD19低親和力的CAT CAR-T療法，不容易過度激活人體內(nèi)的免疫細胞，但卻能夠讓T細胞的攻擊力更強。臨床數(shù)據(jù)表明CAT CAR-T與傳統(tǒng)的CAR-T相比，細胞擴增增強，毒性更低，且沒有嚴重的CRS。

2019年9月，來自中美多家機構的研究人員公開了首個靶向癌細胞上表達的B細胞活化因子受體（BAFF-R）的CAR-T細胞，根除了動物模型中對CD19靶向療法產(chǎn)生抵抗性的人白血病細胞和淋巴瘤細胞。這種新療法將于明年在臨床試驗中用于治療在接受CD19免疫療法治療后出現(xiàn)癌癥復發(fā)的患者，并有可能用作一線的CAR-T細胞免疫療法。

近兩年，免疫細胞治療針對實體瘤的研究比例逐漸升高，2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在活躍的臨床前細胞療法中，有242個是專門為實體瘤設計的，有172個是針對血液瘤的，這說明細胞療法正在逐漸將目標轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤。在實體瘤方面，研究人員設計出了一種利用疫苗增強CAR-T實體瘤療效的方法，這種疫苗能顯著增加抗腫瘤T細胞的數(shù)量，并使這些細胞有力地侵入實體瘤。小鼠研究顯示，CAR-T療法聯(lián)合“強化疫苗”可完全清除60%動物體內(nèi)的實體腫瘤，而單獨使用CAR-T療法幾乎沒有任何抗癌效果。

TIL療法也是對抗實體瘤的生力軍，在今年取得良好進展。Iovance公司的TIL療法lifileucil和LN-145在2019年ASCO年會上公布了臨床數(shù)據(jù)，分別在治療黑色素瘤和宮頸癌患者的臨床試驗中表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

Lifileucil在接受過多種療法治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，達到38%的客觀緩解率和80%的疾病控制率。LN-145療法在治療宮頸癌患者時達到44%的緩解率和11%的完全緩解率，獲得了FDA授予的突破性療法認定。該公司計劃在2020年遞交lifileucil和LN-145的生物制劑許可申請（BLA）。

干細胞療法治愈HIV

2019年3月，一名患者的白細胞通過干細胞移植被替換為具有HIV抵抗力的白細胞，隨后該患者體內(nèi)的HIV被清除。早在2009年就有報道，一名白血病患者在骨髓移植后，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的HIV被清除，即著名的“柏林患者”。這是在英國的第二例HIV陽性患者，由于霍奇金氏淋巴瘤的診斷，在接受干細胞移植后血液瘤緩解，并發(fā)現(xiàn)HIV被清除。

類似于“柏林患者”案，此次移植的供體細胞也帶有CCR5突變。案例表明，“柏林患者”并不是一個孤立的案例，它為數(shù)百萬艾滋病毒患者帶來了希望。HIV的治愈方法可能很快就會出現(xiàn)，并且可能只需要移植帶有CCR5突變攜帶細胞的移植物即可。

囊性纖維化藥物

2019年10月，創(chuàng)新療法Trikafta（elexacaftor/tezacaftor和ivacaftor）獲FDA批準上市，可以治療90%囊性纖維化患者。這一組合療法被列入《科學》雜志2019年重磅科學新聞“年度突破”候選名單。

囊性纖維化（cysticfibrosis）是一種罕見的、縮短壽命的遺傳性疾病，該病會使患者肺部等器官積聚異常粘稠的粘液，引起慢性肺部感染和進行性肺損傷，并最終導致死亡。囊性纖維化長期無特效藥物，曾被視為絕癥。2012年，首個治療囊性纖維化的藥物Kalydeco（ivacaftor）上市，但只有大約4%的患者獲益。Trikafta三聯(lián)療法的獲批使囊性纖維化的治愈率達到90%，象征著又一絕癥被人類攻克。

Siglectin-15抗體

Siglectin-15是繼PD-1/PD-L1后又一重磅免疫檢查點分子，由PD-1抗體發(fā)現(xiàn)者之一陳列平教授鑒定與開發(fā)，并成立了Nextcure公司開展相關產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

2019年11月，Siglec-15單抗NC318的Ⅰ期臨床試驗結果更新：NC318在10例可評估PD-1耐藥非小細胞肺癌患者中ORR為20%（2/10），其中包含1例CR，1例PR，并且安全性良好。由于該利好結果，Nextcure公司股票大漲248%。

由于Siglec-15和PD-L1的表達是互斥的，預示著Siglec-15抗體有可能在PD-1/PD-L1抗體治療無響應的患者身上有效，能夠彌補PD-1/PD-L1療法的不足，因此醫(yī)藥行業(yè)對于NC318成為下一個PD-1寄予厚望。而NC318單藥治療數(shù)據(jù)極為可觀，患者耐受性也十分良好。結果基本和免疫檢查點抑制劑藥物PD-1單抗早期試驗的數(shù)據(jù)接近。

“小分子膠水”治療亨廷頓舞蹈癥

2019年10月，復旦大學生命科學學院魯伯塤與丁澦課題組和復旦大學信息科學與工程學院光科學與工程系費義艷課題組等多學科團隊通力合作，開創(chuàng)性地提出基于自噬小體綁定化合物（ATTEC）的藥物研發(fā)原創(chuàng)概念，并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學方法的篩選，發(fā)現(xiàn)了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物。研究團隊將該化合物稱之為“小分子膠水”，能夠直瞄靶心，牢牢地將自噬相關蛋白LC3及亨廷頓（HTT）蛋白黏在一起，進而將HTT蛋白包裹進入自噬小體進行降解。同時，該“小分子膠水”只靶向突變的HTT蛋白，并不黏附野生型HTT蛋白，使其得以安然無恙。

亨廷頓舞蹈癥的分子機理還不十分明確，尚缺少特效治療藥物，該技術創(chuàng)新為亨廷頓病的臨床治療帶來新的曙光。

人工系統(tǒng)恢復死亡數(shù)小時后的豬腦

2019年4月，耶魯大學科學家研究報道，將分離的豬大腦在死亡數(shù)小時后，連接到BrainEx系統(tǒng)，該系統(tǒng)可在正常體溫下（37℃）模擬脈動血流，將含氧人工物質(zhì)灌注豬腦。灌注成功地恢復腦組織中的循環(huán)，也導致了神經(jīng)元結構的保存，包括海馬區(qū)細胞的保存。

令人驚訝的是，與BrainEx的連接還有助于恢復神經(jīng)元的電活動和炎癥反應。此外，神經(jīng)元還能夠利用氧氣并代謝葡萄糖。但是，灌注并不能恢復意識或知覺等較復雜的神經(jīng)元功能，也沒有發(fā)現(xiàn)全腦活動與功能。然而，這項研究確實提升了人類對大腦科學的認知，挑戰(zhàn)了我們關于死亡意義及其與復雜腦功能的關系的認識，也為相關研究提出了新的倫理需求。此外，本研究提出了一種重要的技術工具，為大腦功能的恢復提供了技術可能性。